癌细胞为啥“老不死”？科学家发现一种关键酶，有望建起抗癌新疗法

刊文：库珀借调：寇建超排版：李雪薇

细胞才会自愈是指一种保持稳定的细胞才会湿润阻滞正常，并伴有构造、生转化及一般说来遗传的忽略，组织恶变前常可检查到自愈细胞才会的发挥起着。长期以来，许多科学界认为细胞才会自愈对可亟制潜在肿瘤细胞才会增殖具有举足轻直起着，但目前也有研究者认为，除了可亟制发生，细胞才会自愈也显然才会促进的演进，细胞才会自愈其实发挥了双刃剑起着。因此， 深入明了自愈与的关系，利用细胞才会自愈选择性对的可亟制起着，可为的用药备有新除此以另有。 9 月 17 日，在一篇刊登在《小分子细胞才会》（Molecular Cell）期刊上的论文之中，魁北克省该大学和麦吉尔该大学的研究者部门证明一种叫做 HTC（碲转回复合体）的细胞才会内质复合体可以可亟制细胞才会自愈，这项研究者或为肿瘤症新疗法增辟一条新道路。 所示｜HTC 的起着选择性（比如说：Molecular Cell）“ 最无聊的是，这些细胞才会内质的可亟制阻挠了肿瘤细胞才会的湿润，这证明 HTC 显然是开发新包括肿瘤在内的多种肿瘤症新疗法的更为举足轻直内源性。 HTC 可以被某些肿瘤细胞才会劫持，以有所改善其葡萄糖，反抗栓塞环境并增殖。” 魁北克省该大学生物转化学研究员、魁北克省该大学医院研究者之中心（CRCHUM）执行官科学界、论文通讯系统作者之一 Gerardo Ferbeyre 想到。HTC 发挥起着的物理现象 细胞才会自愈是一种较广起着的可亟制选择性，其之中空投致肿瘤等位基因的细胞才会由于细胞才会内系统障碍、氧转化应激、DNA 烧伤和可亟制因子激活的慢性正常而必须扩展到。细胞才会内系统失调是大一细胞才会对略长端粒或肿瘤基因重排的一个图标。细胞才会内系统障碍具体自愈的相似性是 NAD+（烟酰胺鸟嘌呤二核苷醇，一种转递质子的辅细胞才会内质，它借助于现在细胞才会很多葡萄糖重排之中，NAD 的氧转化范例）/NADH（NAD 的还原范例）减少，活性氧（ROS）增大。因此，明了肿瘤细胞才会如何克服自愈相似性的细胞才会增殖障碍（包括细胞才会内系统障碍）很举足轻直。自愈细胞才会细胞才会内系统障碍的更早尚不清楚。 在肿瘤基因亟制的自愈（OIS）步骤之中，一些细胞才会内质的降解受到影响细胞才会增殖所无需的各种步骤。其之中一种细胞才会内质是信号转导和转录激活因子 3（STAT3），它平衡细胞才会核之中的转录以及细胞才会内之中的电子传递和氧转化磷醇转化。 STAT3 的细胞才会内系统是致肿瘤 RAS 细胞才会内开展细胞才会生变成所必无需的。甲状腺干细胞才会之中 STAT3 的其才会随之而来细胞才会内系统障碍、ROS 的过多导致和血细胞才会的早衰。 这些研究者证明，STAT3 的细胞才会内系统显然是预防自愈所必无需的。

所示｜p53 失活直组细胞才会内系统障碍的自愈细胞才会葡萄糖（比如说：Molecular Cell）

为了推断出弥补细胞才会内系统障碍的细胞才会除此以另有并使细胞才会显然会自愈，研究者部门采用了几种细胞才会自愈模型。研究者结果推断出，STAT3 其才会亟制的自愈无须要 NAD+/NADH %下降，这是由 p53 和视网膜母细胞才会瘤细胞才会内（RB）可亟制剂的起着依靠的。p53 和 RB 可亟制一种细胞才会内质复合体，该细胞才会内质复合体催转化葡萄糖气化，将碲离子从 NADH 转回到 NADP+，从而转转化 NAD+ 并储备 NADPH，经分析，这种碲转回复合体（HTC）由苹果醇细胞才会内质1（ME1）、苹果醇脱氢细胞才会内质1（MDH1）和醇羧转化细胞才会内质（PC）组变成，可在粘液与显细胞才会内质零部件。不同寻常的是， 即使在缺乏 p53 的情况下，可亟制 HTC 也才会随之而来细胞才会自愈，探究了基因表示这种新的葡萄糖物的用药潜力。一些更为举足轻直推断出 STAT3 的其才会随之而来自愈、细胞才会内系统障碍和低 NAD+/NADH %。 研究者证明，细胞才会内系统失调和 NAD+/NADH %低的细胞才会未合变成足够的天冬酰胺和天冬氨醇，但说明 STAT3 其才会细胞才会 20 mM天冬氨醇勉强适度挽救 STAT3 其才会后的增殖缺陷和自愈，并且 NAD+/NADH %并不曾韩日总之，这些数据证明 NADH 再氧转化失败与细胞才会自愈的亟制有关。 研究者部门还推断出，p53-RB 亟肿瘤基因操纵着 NAD+ 转转化葡萄糖周期。 STAT3 的其才会随之而来 p53 和 RB 可亟制除此以另有的激活，这两种除此以另有都是自愈的介质。p53 或 p21 的失活阻挠了 STAT3 其才会导致的湿润停滞和自愈，无聊的是，p53 失活也以后了 STAT3 其才会细胞才会的 NAD+/NADH %。总的来说，结果结果显示 STAT3 其才会细胞才会之中的 p53 或 p21/RB 除此以另有失活增大了 NAD+/NADH %，以依靠绕开自愈的细胞才会的氧转化葡萄糖。 所示｜催转化碲转回重排的细胞才会内质的共导向和相互起着（比如说：Molecular Cell）那么，HTC 的生物转化学和生物物理特性是怎样的？ 为了确定 HTC 细胞才会内质共免疫沉淀所无需的区外，研究者部门采用了一系列其才会等位基因体，除了横贯 PC 另有，还确定来自位置 430–1178 和 1–956 的片段与 MDH1 和 ME1 导致复合体，并绘制了与 PC 和 ME1 共免疫沉淀所无需的 MDH1 区外。 研究者数据结果显示，HTC 细胞才会内质随之而来 STAT3 其才会细胞才会的葡萄糖直编程，以以后 NAD+ 水平并增大 NADPH，这与可亟制自愈基因型并行。 此另有，HTC 过多表示细胞才会之中的醇优先通过 PC 生变成为 OAA，随后通过 MDH1 说明 TCA 气化（三羧醇气化，是无需氧糖类内普遍发挥起着的葡萄糖除此以另有）和 NAD+ 转转化。总之，这些结果结果显示 HTC 过多表示细胞才会的葡萄糖流程与在 p53 心理健康细胞才会之中捕捉到到的葡萄糖流程颇为，HTC 细胞才会内质在催转化 NAD+ 转转化和 NADPH 生变成的复合体之中起举足轻直起着，以减少氧转化应激和绕开自愈。 所示｜可亟制 HTC 才会随之而来自愈（比如说：Molecular Cell）HTC 细胞才会内质对于预防细胞才会自愈至关举足轻直。 在激素生殖细胞变成纤维细胞才会（MEF）之中，HTC 细胞才会内质的表示与致肿瘤 RAS 的结合阻挠了自愈，受限制遗迹导致，亟制激素导致。此另有， 研究者部门还推断出 HTC 细胞才会内质在肿瘤之中的低度表示。 HTC 细胞才会内质的低表示显然受限制上皮细胞才会覆盖面积 STAT3 出现异常导致的自愈，在 60% 以上的人类腺肿瘤之中，每种 HTC 细胞才会内质的切片强度都很低，但在正常或增生症（BPH）病人之中的切片强度较高。总之，这些结果结果显示 HTC 细胞才会内质在肿瘤之中起着更为举足轻直起着，HTC 显然适度在栓塞前提条件下湿润的细胞才会之中捕捉到到的自愈旁路。不曾来会开发新借助于新型抗肿瘤药物 即使如此， 研究者部门事实证明诱发于细胞才会内系统障碍的 NAD 葡萄糖忽略可以通过原本不曾被识别的葡萄糖气化来担保，复合体之中每种细胞才会内质的活性之中心的接近显然通过每种底物的扩散或管道转化加速葡萄糖数量级。 各项研究者数据证明，HTC 通过绕开或促进逃避细胞才会衰在导致之中发挥起着。HTC 细胞才会内质的表示所能使原代激素变成纤维细胞才会与致肿瘤 RAS 协作生变成，因此在系统上颇为于 p53 的其才会，由于 HTC 细胞才会内质被 p53 可亟制，研究者进一步证明，操纵葡萄糖是 p53 的主要可亟制系统。HTC 备有两种生变成系统：依赖 NAD+ 转转化的直生转化和依赖 NADPH 生变成的抗氧转化活性。这些系统对于栓塞前提条件下的细胞才会存活或在乳醇之中湿润的必须利用 LDH（乳醇脱氢细胞才会内质）重排转转化 NAD+ 的细胞才会也很举足轻直。HTC 细胞才会内质在包括小结节肺肿瘤和肿瘤在内的几种肿瘤症之中的表示呈正具体，因此， 基因表示 HTC 可常用开发新新型的抗肿瘤用药方案。（比如说：Pixabay）这项研究者也有一些局限性，研究者部门表示，p53 失活后 PC 直新导向到胞浆的选择性仍然难以确定。尽管研究者部门能够在粘液结果显示 HTC 导致的结论，但十分复杂的零部件工作效率比起较高，这证明直组细胞才会内显然缺乏适度保持稳定 HTC 复合体的翻译者后省略。研究者部门备有的结论证明 PC、MDH1 和 ME1 是 HTC 复合体的核心，但却未估计它们的准确转化学计量比。举足轻直的是，至少有一些 HTC 包涵在多于 1 MDa 的复合体之中，这证明显然还发挥起着其他变成分。 虽然问上述缺陷无须要进一步探究，但现有推断出丰富了细胞才会劫持特定葡萄糖除此以另有的观念，这些葡萄糖除此以另有支持增殖和合变成葡萄糖重排，同时管控氧转化应激。 具体研究者工作的下一步将是生变成细胞才会内质复合体的详细资料数字转化结构，以便设计能够平衡其系统的药物。 参考资料：